發(fā)文機(jī)關(guān)國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心
發(fā)文日期2023年06月20日
時(shí)效性現(xiàn)行有效
發(fā)文字號(hào)國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心通告2023年第36號(hào)
施行日期2023年06月20日
效力級(jí)別部門規(guī)范性文件
Alpha提示本文件發(fā)布形式為PDF，文字版由Alpha編輯團(tuán)隊(duì)依據(jù)PDF整理，信息不一致時(shí)，以PDF文本信息為準(zhǔn)。
為進(jìn)一步規(guī)范和指導(dǎo)藥物臨床研發(fā)和評(píng)價(jià)中的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，提供可參考的技術(shù)規(guī)范，在國家藥品監(jiān)督管理局的部署下，藥審中心組織制定了《新藥獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估技術(shù)指導(dǎo)原則》（見附件）。根據(jù)《國家藥監(jiān)局綜合司關(guān)于印發(fā)藥品技術(shù)指導(dǎo)原則發(fā)布程序的通知》（藥監(jiān)綜藥管〔2020〕9號(hào)）要求，經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局審查同意，現(xiàn)予發(fā)布，自發(fā)布之日起施行。
特此通告。
國家藥監(jiān)局藥審中心
2023年6月20日
附件：
新藥獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估技術(shù)指導(dǎo)原則
一、 獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估概述
（一）概念
獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是根據(jù)藥物顯示的獲益與風(fēng)險(xiǎn)特征，針對擬定適應(yīng)癥判定其預(yù)期獲益是否大于風(fēng)險(xiǎn)，并做出決策的過程。獲益是指藥物對目標(biāo)人群產(chǎn)生的任何有益影響，例如延長生存期、治愈疾病、改善疾病、延緩疾病進(jìn)展、改善功能或生活質(zhì)量、緩解癥狀、預(yù)防疾病、提高患者依從性。風(fēng)險(xiǎn)是與藥品質(zhì)量、安全性或藥效相關(guān)的，涉及患者或公眾健康的不良事件和其他不利影響的可能性，主要從頻率和/或嚴(yán)重程度等方面進(jìn)行評(píng)價(jià)。
獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估貫穿于藥物的全生命周期中，是藥物臨床研發(fā)、上市申請和上市后監(jiān)管決策的重要考慮因素。藥物臨床研發(fā)中應(yīng)制定獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估計(jì)劃，通過科學(xué)合理的設(shè)計(jì)，減少獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的不確定性，建立藥物完整的獲益-風(fēng)險(xiǎn)特征，指導(dǎo)藥物研發(fā)。
在上市申請中，作為重要資料的一部分，申請人需提交“藥物獲益和風(fēng)險(xiǎn)的總結(jié)，包括在說明書規(guī)定的適用人群和給藥方案等條件下獲益超過風(fēng)險(xiǎn)的依據(jù)”，可參考 ICH M4 E（R2）指導(dǎo)原則，在 CTD 格式文件中的相應(yīng)位置呈現(xiàn)“藥物獲益和風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)”等相關(guān)內(nèi)容。獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估需綜合申請人提交的有效性和安全性證據(jù)，以及其他因素，包括疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，現(xiàn)有治療選擇和臨床需求，以及必要的風(fēng)險(xiǎn)管理工具等。權(quán)衡“獲益”與“風(fēng)險(xiǎn)”主要是比較有利和不利影響，并說明其含有的不確定性及其影響，最終得出“獲益-風(fēng)險(xiǎn)比”的結(jié)論。通常根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)所提供的信息對可能實(shí)際使用該藥患者的預(yù)期獲益和風(fēng)險(xiǎn)做出決定。必須確保批準(zhǔn)的藥物在其說明書規(guī)定或建議的條件下安全、有效，在擬定適應(yīng)癥中藥物的獲益超過風(fēng)險(xiǎn)，方可獲準(zhǔn)上市。
藥物獲益與風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，由于是不同維度、不同指標(biāo)間結(jié)果的比較，常常難以通過直接對比得出結(jié)論。為提高審評(píng)決策的可預(yù)測性、一致性、透明度和清晰度，制定定性、結(jié)構(gòu)化的“獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估框架”，提供獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中不同維度的關(guān)鍵問題、相應(yīng)的證據(jù)和不確定性信息，以清晰反映藥物監(jiān)管決策的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的過程，以及做出批準(zhǔn)藥物上市決定的理由。
（二）目的和適用范圍
本指導(dǎo)原則闡明了如何在上市申請中呈現(xiàn)藥物的獲益和風(fēng)險(xiǎn)信息，上市申請中獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的框架、評(píng)估的重要考慮要素和可能存在的不確定性，以及如何通過藥物研發(fā)中臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、實(shí)施和風(fēng)險(xiǎn)管理，為獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供信息等。本指導(dǎo)原則適用于化學(xué)藥物和治療用生物制品臨床研發(fā)和上市申請的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，上市后獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估具體請參考相關(guān)指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則僅代表藥物監(jiān)管機(jī)構(gòu)當(dāng)前的觀點(diǎn)和認(rèn)識(shí)，不具有強(qiáng)制性的法律約束力。隨著科學(xué)研究的進(jìn)展，本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。應(yīng)用本指導(dǎo)原則時(shí)，還請同時(shí)參考藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）、國際人用藥物注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）和其他國內(nèi)外已發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則。
二、 獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估總體考慮
1. 當(dāng)藥物帶來具有臨床意義的獲益，并且該藥物的安全性特征良好，且未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的安全性風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，新藥的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估較為直接明確。若新藥存在已識(shí)別或潛在的嚴(yán)重安全性風(fēng)險(xiǎn)，如風(fēng)險(xiǎn)危及生命或有較高發(fā)生率，獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估具有挑戰(zhàn)性。
這種情況下，對藥物獲益-風(fēng)險(xiǎn)特征做出合理的判斷，需要確認(rèn)藥物的獲益和風(fēng)險(xiǎn)被充分描述，該藥物對適應(yīng)癥人群的獲益應(yīng)超過風(fēng)險(xiǎn)，才可能獲得批準(zhǔn)。因此需要對現(xiàn)有證據(jù)進(jìn)行全面評(píng)估，綜合考慮一系列復(fù)雜因素，包括疾病嚴(yán)重程度、患者人群和現(xiàn)有治療選擇等。
當(dāng)預(yù)期存在嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，某些研究結(jié)果可能仍支持藥物具有有利的獲益-風(fēng)險(xiǎn)特征，但可能還需要證明，在上市后采取適當(dāng)措施可以將風(fēng)險(xiǎn)控制在可接受的水平，以支持其批準(zhǔn)。例如，如果藥物對嚴(yán)重或危及生命疾病的最重要臨床結(jié)局，存在直接和有意義的獲益，該藥可能具有有利的獲益-風(fēng)險(xiǎn)特征?；虼_定該藥物相對于現(xiàn)有治療具有特定的重要優(yōu)勢（例如，對現(xiàn)有治療無效的患者有效，或治療當(dāng)前療法未解決的重要臨床結(jié)局）。
2. 適應(yīng)癥的治療背景包括藥物所預(yù)防、治療或診斷疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，以及患者目前的臨床需求。治療背景是評(píng)估藥物獲益是否大于相關(guān)嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)時(shí)重要的信息，如新藥擬申請適應(yīng)癥無可用治療選擇，或新藥較現(xiàn)有治療有明顯優(yōu)勢時(shí)，可能能接受更大的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)新藥擬申請適應(yīng)癥有其他風(fēng)險(xiǎn)更小的治療選擇，或用于健康人群的預(yù)防性藥物，對潛在嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)或毒性的接受程度可能較低。
3. 上市申請?zhí)峤坏淖C據(jù)，即支持提供藥物的獲益和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的信息，主要來源包括臨床數(shù)據(jù)、非臨床數(shù)據(jù)、患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)、產(chǎn)品質(zhì)量信息和流行病學(xué)數(shù)據(jù)等。
4. 通過良好的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施，可減少藥物獲益和風(fēng)險(xiǎn)中的不確定性，但監(jiān)管決策時(shí)，現(xiàn)有證據(jù)中的一些不確定性是不可避免的，例如，罕見嚴(yán)重不良事件的發(fā)生頻率或藥物的長期療效。對于這種不確定性，將綜合考慮，科學(xué)評(píng)估藥物的獲益是否超過風(fēng)險(xiǎn)，以及是否需要進(jìn)一步的處理措施。例如上市前或上市后進(jìn)行額外的臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步明確藥物的安全性、有效性和劑量反應(yīng)特征；開展上市后觀察性研究；在說明書中規(guī)定使用限制條件；實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)控制措施；加強(qiáng)藥物警戒；或完善藥學(xué)信息。用于治療嚴(yán)重疾病且存在未滿足臨床需求的藥物，批準(zhǔn)時(shí)可能會(huì)接受獲益或風(fēng)險(xiǎn)更大的不確定性。而用于治療非嚴(yán)重疾病的藥物，已有其他治療選擇時(shí)，則難以接受同樣大的獲益或風(fēng)險(xiǎn)的不確定性。
5. 收集患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)有助于確定未滿足的患者需求，確定目標(biāo)患者群體，同時(shí)可為研究終點(diǎn)的臨床相關(guān)性評(píng)估提供信息等，具體評(píng)估請參考《以患者為中心的臨床試驗(yàn)獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估技術(shù)指導(dǎo)原則》。
三、 上市申請的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估
（一）獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估框架
新藥上市申請和溝通交流中建議使用獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估框架進(jìn)行評(píng)估。獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估框架作為一種相對結(jié)構(gòu)化的定性方法，包括了獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的重要考慮因素、支持性證據(jù)和不確定性。獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估按照適應(yīng)癥進(jìn)行，如果藥物申請多個(gè)適應(yīng)癥，建議考慮分開對每個(gè)擬申請適應(yīng)癥單獨(dú)進(jìn)行獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。
獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估框架主要包括以下內(nèi)容：
1、治療背景：包括藥物擬治療疾病背景、現(xiàn)有治療選擇，及其支持性證據(jù)、不確定性以及結(jié)論。
2、獲益：對目標(biāo)人群產(chǎn)生的有益影響，及其支持性證據(jù)、不確定性以及結(jié)論。
3、風(fēng)險(xiǎn)和風(fēng)險(xiǎn)管理：藥物相關(guān)的不良事件及其他不利的影響及其支持性證據(jù)、針對風(fēng)險(xiǎn)提出的措施、不確定性以及結(jié)論。
4、獲益-風(fēng)險(xiǎn)結(jié)論：在當(dāng)前治療背景下，綜述藥物獲益和風(fēng)險(xiǎn)的支持性證據(jù)以及不確定性、風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃、支持監(jiān)管決策的理由。
應(yīng)注意提供完整、平衡、易理解的獲益和風(fēng)險(xiǎn)情況，例如應(yīng)確保包括所有重要的獲益和風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果。
（二）獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估內(nèi)容
1. 重要考慮要素
1.1 治療背景
（1）擬治療疾病背景
●適應(yīng)癥：預(yù)期臨床用途（治療、預(yù)防、診斷的疾?。?、目標(biāo)適應(yīng)癥人群、擬治療疾病目標(biāo)（治愈、緩解等）；
●與目標(biāo)適應(yīng)癥人群最相關(guān)或?qū)δ繕?biāo)適應(yīng)癥人群影響最大的疾病信息（如發(fā)病率、持續(xù)時(shí)間、患病率、死亡率、與健康有關(guān)的生活質(zhì)量、亞組人群臨床結(jié)局和嚴(yán)重程度的重要差異）；
●擬治療疾病對社會(huì)和公眾健康的影響（如感染性疾病的預(yù)防和控制不良的影響）。
（2）現(xiàn)有治療選擇
●針對擬治療疾病目前已批準(zhǔn)的藥物治療方案和標(biāo)準(zhǔn)治療，包括其有效性、安全性、耐受性、依從性和其他局限性；對于使用不同藥理學(xué)類別（或其他分類方式）藥物治療的疾病領(lǐng)域，可以根據(jù)分類進(jìn)行分組和評(píng)價(jià)，進(jìn)行簡要的分析。
●用于目標(biāo)適應(yīng)癥人群其他干預(yù)措施的有效性和安全性，例如臨床診療指南推薦的其他藥物或非藥物干預(yù)措施（如醫(yī)療操作、外科手術(shù)、飲食調(diào)整、物理治療等）；
●在有效性、安全性、耐受性、依從性、現(xiàn)有治療負(fù)擔(dān)方面對新的治療藥物的臨床需求等；如不同地區(qū)現(xiàn)有治療選擇存在重大差異，應(yīng)進(jìn)行說明；如目標(biāo)適應(yīng)癥人群無有效治療手段，也應(yīng)進(jìn)行說明。
1.2 獲益
用于獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的主要獲益數(shù)據(jù)總結(jié)，代表對目標(biāo)人群產(chǎn)生的有益影響。通常，包括主要療效指標(biāo)以及與臨床相關(guān)的重要次要指標(biāo)。獲益并不局限于療效（例如，特定情況下依從性的提高也可能是獲益）。
（1）臨床試驗(yàn)的優(yōu)勢和局限性，包括試驗(yàn)設(shè)計(jì)，及其對評(píng)價(jià)藥物有效性的潛在影響；
（2）終點(diǎn)指標(biāo)與臨床結(jié)局的相關(guān)性：評(píng)估或預(yù)測患者重要臨床結(jié)局的能力；如使用替代終點(diǎn)，應(yīng)說明替代終點(diǎn)預(yù)測臨床獲益的可預(yù)測性以及該預(yù)期的依據(jù)。
（3）臨床獲益包括但不限于：
●療效的性質(zhì)（如延長生存期、治愈/改善疾病、延緩疾病進(jìn)展、改善功能或生活質(zhì)量、緩解癥狀、預(yù)防疾病包括預(yù)防傳染病、提高患者依從性）。
●療效的大小和統(tǒng)計(jì)不確定性的估計(jì)（如置信區(qū)間），以及特定大小獲益的臨床價(jià)值。比如，研究人群與對照人群之間的療效的差異可以采用發(fā)生頻率的絕對差異進(jìn)行描述，在某些情況下也可采用相對差異（例如，如果研究藥物的應(yīng)答率為 20%，對照組為 10%，絕對差異為 10%［即 20%-10%］；相對療效為 2［即 20%/10%］，研究藥物相對于對照藥應(yīng)答率升高了 100%［即（20%-10%）/10%］）。對于連續(xù)變量的終點(diǎn)，應(yīng)包括評(píng)估的背景、基線狀態(tài)、療效評(píng)估時(shí)間點(diǎn)的水平，有臨床意義的變化值。
●臨床試驗(yàn)人群中治療效果的分布（主要關(guān)注亞組人群與總?cè)巳航Y(jié)果的一致性，同時(shí)關(guān)注各亞組間治療效果的差異，如是否存在治療效果更好的亞組人群，或治療效果缺乏的亞組人群）；
●治療時(shí)間進(jìn)程（如起效時(shí)間）和療效持續(xù)時(shí)間；
●與其他治療方案聯(lián)用時(shí)，可確認(rèn)的由該藥物產(chǎn)生的獲益；
●主要獲益的變異性，如按年齡、性別、種族、器官功能、疾病嚴(yán)重程度或遺傳多態(tài)性定義的相關(guān)亞組人群。
●評(píng)價(jià)獲益數(shù)據(jù)的強(qiáng)度。
（4）在確認(rèn)總體人群獲益的基礎(chǔ)上，存在未滿足需求的亞組人群（如對現(xiàn)有治療手段無充分反應(yīng)的患者）的獲益；
（5）不同臨床試驗(yàn)、或同一臨床試驗(yàn)不同療效指標(biāo)，顯示臨床獲益結(jié)果的一致性；
（6）將臨床試驗(yàn)已證明的獲益推廣至醫(yī)療實(shí)踐中可能使用該藥物人群的可能性（如臨床試驗(yàn)中未全面研究的老年患者或伴有合并癥患者）；
（7）藥物重要特征：如負(fù)擔(dān)較輕的給藥方案或給藥途徑；
（8）藥物暴露（如血中的藥物水平）和獲益間的關(guān)系。
1.3 風(fēng)險(xiǎn)和風(fēng)險(xiǎn)管理
用于獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的代表主要風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)總結(jié)。可能考慮的風(fēng)險(xiǎn)還包括藥物相互作用、非臨床研究中確定的風(fēng)險(xiǎn)、患者之外的其他風(fēng)險(xiǎn)（例如胎兒、藥物制備和給藥者），以及基于藥理學(xué)分類或現(xiàn)有數(shù)據(jù)的風(fēng)險(xiǎn)。誤用、濫用或意外暴露的可能性，以及相關(guān)的不良結(jié)局也要一并考慮。
（1）安全性證據(jù)的可靠性、充分性、局限性以及對藥物風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的潛在影響，包括試驗(yàn)設(shè)計(jì)（例如，是否設(shè)盲、有無對照、對照藥選擇）、試驗(yàn)數(shù)量、樣本量的大小、以擬用劑量治療的相關(guān)亞組人數(shù)、暴露持續(xù)時(shí)間的長短、監(jiān)測頻率的合理性、數(shù)據(jù)收集和隨訪的完整性、重要亞組的情況等，均可影響安全性證據(jù)的強(qiáng)度；
（2）觀察到的不良事件/安全性信號(hào)及其臨床意義，包括：
●研究人群中不良事件的時(shí)間進(jìn)程（即發(fā)生和緩解的時(shí)間、事件發(fā)生頻率是否在給藥初期最高隨后降低或隨時(shí)間進(jìn)程相對恒定或隨暴露累積而增加）、嚴(yán)重程度（包括對個(gè)體患者的影響和/或公眾健康的影響）、發(fā)生頻率（包括組間發(fā)生頻率的差異、與藥物濃度的相關(guān)性）、可逆性、效應(yīng)大小的估計(jì)及其統(tǒng)計(jì)上不確定性的估計(jì)（如置信區(qū)間）；
●預(yù)測、監(jiān)測、預(yù)防和/或管理不良事件的難易程度。如在不考慮其他因素的情況下，通過一般實(shí)驗(yàn)室檢查基本可監(jiān)測的不良事件，相較于難以監(jiān)測的不良事件，可能接受程度更高；
●不良事件對藥物依從性的影響和潛在結(jié)局。
●主要風(fēng)險(xiǎn)的變異性，按年齡、性別、種族、體重、器官功能、疾病嚴(yán)重程度、伴隨疾病，合并用藥或遺傳多態(tài)性等因素來定義相關(guān)亞組人群。
（3）藥物劑量及暴露與風(fēng)險(xiǎn)間的因果關(guān)系及其相關(guān)程度；
（4）產(chǎn)品質(zhì)量問題可能對藥物安全性或有效性產(chǎn)生的潛在負(fù)面影響；
（5）調(diào)查解決開發(fā)過程中已確定的安全問題（例如，針對非臨床發(fā)現(xiàn)進(jìn)行的眼科檢查）；
（6）不同研究間安全性結(jié)果的一致性；
（7）風(fēng)險(xiǎn)管理措施及其合理性。針對每項(xiàng)主要風(fēng)險(xiǎn)介紹風(fēng)險(xiǎn)管理辦法，并說明該方法是否能夠合理控制風(fēng)險(xiǎn)。
1.4 獲益-風(fēng)險(xiǎn)結(jié)論
對藥物用于目標(biāo)適應(yīng)癥的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)論，主要包括：
（1）關(guān)于證據(jù)質(zhì)量和強(qiáng)度的總體結(jié)論，以及關(guān)于獲益和風(fēng)險(xiǎn)遺留的不確定性；
（2）治療背景對獲益、風(fēng)險(xiǎn)和不確定性評(píng)價(jià)的影響；
（3）在評(píng)估總體適應(yīng)癥人群獲益和風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上，必要時(shí)考慮個(gè)體患者評(píng)估；
（4）獲益和風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的時(shí)間進(jìn)程（如不良事件可能在給藥后不久出現(xiàn)，獲益可能需要數(shù)年積累產(chǎn)生）；
（5）患者和研究者清晰評(píng)估藥物獲益的能力（例如，癥狀緩解、生物標(biāo)志物變化），為治療決策提供信息（例如，如果沒有達(dá)到足夠的反應(yīng)，則停藥）；
（6）最可能發(fā)生嚴(yán)重不良事件的患者，是否也最可能獲得有意義的獲益（如不良事件源于藥理學(xué)靶標(biāo)）；
（7）是否在藥品說明書中充分描述獲益和風(fēng)險(xiǎn)，為患者和醫(yī)務(wù)人員提供信息支持其進(jìn)行個(gè)體獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；
（8）是否需要說明書明確特定內(nèi)容（例如警示語）和/或風(fēng)險(xiǎn)控制措施支持有利的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；
（9）是否繼續(xù)進(jìn)行上市后研究或臨床試驗(yàn)評(píng)估已知的嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)或嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)的信號(hào)。
2. 可能存在的不確定性
獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)綜合考慮已有證據(jù)的強(qiáng)度和質(zhì)量，以及在獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估框架的各個(gè)方面存在的不確定性?？赡苡绊懌@益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的不確定性包括但不限于：
（1）對患者人群和疾病自然史的了解有限，例如，由于患者群體的疾病表現(xiàn)和進(jìn)展的異質(zhì)性，或缺乏對危險(xiǎn)因素或預(yù)后生物標(biāo)志物的識(shí)別。擬治療疾病背景和現(xiàn)有治療選擇，可能隨著對疾病的了解或治療方法的變化更新。
（2）研究設(shè)計(jì)的多個(gè)因素，包括設(shè)計(jì)類型（盲法，優(yōu)效性或非劣效性）、人群、對照選擇（如陽性對照、安慰劑對照、無對照）、終點(diǎn)、持續(xù)時(shí)間和數(shù)據(jù)來源，以及臨床試驗(yàn)和真實(shí)世界間用藥的差異等。例如，臨床試驗(yàn)一般包括有限數(shù)量的患者數(shù)據(jù)，某些高危亞組和需要使用其他藥物的伴隨疾病的患者，可能被排除于臨床試驗(yàn)，同時(shí)長期治療數(shù)據(jù)有限。臨床實(shí)踐中，治療患者的范圍更廣泛（年齡、合并疾病、藥物、遺傳異常等），實(shí)際使用時(shí)間更長，并且可能觀察到臨床試驗(yàn)中由于太罕見而未出現(xiàn)的事件。
（3）基于抽樣（統(tǒng)計(jì)不確定性）或試驗(yàn)實(shí)施（如數(shù)據(jù)缺失、方案依從性差等）導(dǎo)致預(yù)估療效的變異，對獲益或風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)的可靠性產(chǎn)生不確定性。
（4）對潛在的聯(lián)合用藥機(jī)制了解有限（例如，潛在的聯(lián)合用藥療效增加、潛在的不良藥物-藥物相互作用等）。
（5）風(fēng)險(xiǎn)管理策略的可行性，包括未能在臨床試驗(yàn)中研究或已在臨床試驗(yàn)中研究的患者監(jiān)測，在臨床實(shí)踐可能難以實(shí)施等。例如，臨床試驗(yàn)一般在受控的試驗(yàn)條件下進(jìn)行，可能患者的監(jiān)測內(nèi)容更全面、監(jiān)測頻率更密集，臨床實(shí)踐中，患者的監(jiān)測內(nèi)容和頻率可能與臨床試驗(yàn)不同。
（6）針對疾病負(fù)擔(dān)和未滿足的臨床需求、潛在獲益的價(jià)值，以及風(fēng)險(xiǎn)權(quán)衡和不確定性，能獲取到的患者意見存在局限性。
（7）藥物生產(chǎn)中引入新技術(shù)或控制策略，或與藥物制劑/生產(chǎn)有關(guān)的其他潛在問題。
四、 臨床研發(fā)中的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估計(jì)劃
臨床研發(fā)中制定的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估計(jì)劃，是藥物全生命周期獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的重要部分，有助于指導(dǎo)藥物研發(fā)。產(chǎn)生的階段性研究結(jié)果，企業(yè)可用于進(jìn)行研發(fā)決策，同時(shí)也可用于與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通，或作為上市申報(bào)資料的一部分，為支持上市申請中的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供證據(jù)。
臨床研發(fā)中綜合考慮試驗(yàn)設(shè)計(jì)，可以預(yù)見并可能避免多不確定性來源。該階段可能對獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估產(chǎn)生影響的因素包括但不限于：患者未滿足的需求、試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型、目標(biāo)患者人群、試驗(yàn)藥物劑量、試驗(yàn)終點(diǎn)選擇、安全性信號(hào)以及風(fēng)險(xiǎn)控制措施等。
（一）制定獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估計(jì)劃
當(dāng)預(yù)測獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估具有挑戰(zhàn)性時(shí)，如預(yù)期獲益不大或具有高度的不確定性，或預(yù)期藥物有嚴(yán)重不良事件（例如，基于可疑的藥物類別、作用機(jī)制相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)和/或非臨床或早期臨床安全性發(fā)現(xiàn)），獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估計(jì)劃更有價(jià)值。新藥預(yù)期有嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)的情況下，必須考慮是否可以通過足夠確定性和足夠程度的獲益來平衡該風(fēng)險(xiǎn)。獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估計(jì)劃的目的是通過降低重要的不確定性，建立有利的獲益-風(fēng)險(xiǎn)特征指導(dǎo)藥物研發(fā)，針對可從該藥物中獲益的人群（可能需要將人群限制在預(yù)期獲得較大獲益的患者，或有較大未滿足需求，如現(xiàn)有治療失敗的患者），將患者風(fēng)險(xiǎn)降至最低，證明藥物在患者群體中獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。
臨床研發(fā)中，制定獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估計(jì)劃，有助于收集臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和其他支持信息，包括盡早識(shí)別藥物最重要的潛在獲益和風(fēng)險(xiǎn)，對其進(jìn)行評(píng)估。
1、目標(biāo)人群選擇，哪些人群可能有更大的預(yù)期獲益或更少的藥物相關(guān)嚴(yán)重不良事件（如利用預(yù)測性生物標(biāo)記物），確定藥物可能具有更有利的獲益-風(fēng)險(xiǎn)的人群。
2、研發(fā)中充分收集數(shù)據(jù)，為有效性和安全性/耐受性提供劑量暴露反應(yīng)信息，確定更優(yōu)獲益風(fēng)險(xiǎn)比的劑量，用于劑量推薦。
3、選擇可直接衡量患者的生存、功能或癥狀的主要療效終點(diǎn)，或選擇替代終點(diǎn)（應(yīng)說明替代終點(diǎn)和臨床結(jié)局的關(guān)系，替代終點(diǎn)預(yù)測臨床獲益的能力和依據(jù)），獲得對患者獲益的可靠估計(jì)并減少不確定性，特別是可能存在藥物相關(guān)嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)時(shí)。
4、使用陽性對照時(shí)，需要確保與已批準(zhǔn)的可選擇療法相比該藥沒有不可接受的獲益-風(fēng)險(xiǎn)，或該藥相較現(xiàn)有療法更有效。
5、在試驗(yàn)中通過富集，證明特定人群（如對標(biāo)準(zhǔn)治療無反應(yīng)或不耐受的患者）的獲益。
6、設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)的樣本量和治療持續(xù)時(shí)間時(shí)，不僅要考慮有效性評(píng)估，同時(shí)要滿足能夠充分評(píng)估預(yù)期的嚴(yán)重安全性風(fēng)險(xiǎn)的要求。
7、前瞻性收集數(shù)據(jù)以評(píng)估潛在嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)，如通過使用目標(biāo)病例報(bào)告表格提示和/或獨(dú)立決策，積極確定所關(guān)注不良事件的發(fā)生及其性質(zhì)。
8、臨床試驗(yàn)中實(shí)施適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)控制措施，預(yù)防或監(jiān)測預(yù)期的嚴(yán)重不良事件，以提供充分證據(jù)，證明在批準(zhǔn)上市后可以充分管理這些風(fēng)險(xiǎn)。
（二）與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的溝通
申請人應(yīng)在臨床研發(fā)各個(gè)階段與監(jiān)管機(jī)構(gòu)保持密切溝通，尤其在Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)束后Ⅲ期臨床試驗(yàn)開展前的溝通中，應(yīng)對獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估給予高度重視。對獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的溝通，可能影響Ⅲ期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)，包括試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型、選擇適當(dāng)?shù)幕颊呷后w、富集策略、有臨床意義的終點(diǎn)指標(biāo)、試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間、劑量-反應(yīng)評(píng)估，以及試驗(yàn)規(guī)模，用以支持藥物上市申請的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。當(dāng)臨床前、早期臨床或其他數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)潛在的安全性問題時(shí)，Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)束后的溝通交流就更為重要，因?yàn)檫@要求更大確定性的藥物獲益和/或風(fēng)險(xiǎn)以支持批準(zhǔn)。適應(yīng)癥、現(xiàn)有治療選擇、藥物獲益、風(fēng)險(xiǎn)和風(fēng)險(xiǎn)管理等可能會(huì)隨藥物研發(fā)進(jìn)展而變化，應(yīng)及時(shí)保持溝通。
五、 其他需要關(guān)注的事項(xiàng)
（一）其他的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法
一般情況下，通過獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估框架對數(shù)據(jù)進(jìn)行整理，能夠獲得較為清晰的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果，可支持絕大多數(shù)藥物的監(jiān)管決策。但是，獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估框架不可避免涉及定性、主觀的判斷，對某些復(fù)雜情形，其獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估存在許多不確定性，可能需要采用其他的方法進(jìn)行評(píng)估。為減少重要決策的主觀性，已有研究和評(píng)價(jià)者嘗試對一些藥物使用定量方法評(píng)估獲益和風(fēng)險(xiǎn)。這些評(píng)估通常通過預(yù)先定義的統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，減少偏倚對結(jié)果的影響。定量分析方法，具體如多準(zhǔn)則決策分析（MCDA）等。此外，如價(jià)值樹、效果表和森林圖等工具可展示相關(guān)數(shù)據(jù)，為定性獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估框架提供一定的補(bǔ)充。
定量方法可能使獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估更明確、易于傳達(dá)，然而，也存在一系列挑戰(zhàn)，存在較大不確定性，不同假設(shè)的情況下，結(jié)果也會(huì)存在分歧。定量方法作為補(bǔ)充工具，無法完全取代監(jiān)管機(jī)構(gòu)的決策過程。定量方法非本指導(dǎo)原則的主要內(nèi)容。如需進(jìn)行其他的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，建議早期與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通。
（二）上市后獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估
獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估不會(huì)隨藥物上市結(jié)束，當(dāng)獲得新的有效性或安全性信息，對藥物的獲益和風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)識(shí)可能會(huì)發(fā)生改變，反映藥物生命周期中獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的動(dòng)態(tài)變化。上市后信息可以有多種來源，通常包括上市后研究、不良事件報(bào)告、用藥錯(cuò)誤報(bào)告、產(chǎn)品質(zhì)量報(bào)告，還包括醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)、非臨床研究、同類藥物獲得的新數(shù)據(jù)等。上市申請中嚴(yán)重安全性風(fēng)險(xiǎn)的不確定性，可能會(huì)隨上市后研究或日常監(jiān)測減少。此外，上市后也可能出現(xiàn)新的安全性信號(hào)，特別是臨床試驗(yàn)中未觀察到的罕見不良事件。
新信息的出現(xiàn)可能需重新審查已上市藥物的獲益-風(fēng)險(xiǎn)狀況，采取相應(yīng)的監(jiān)管決策。例如增加、修改或刪除風(fēng)險(xiǎn)控制措施，修訂說明書（包括增加、修改或刪除安全性信息），啟動(dòng)上市后研究甚至撤市等。
上市后的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估具體可參考 ICH E2C （R2）等相關(guān)指導(dǎo)原則。
六、 參考文獻(xiàn)
[1] FDA. Benefit-Risk Assessment for New Drug and Biological Products Guidance for Industry DRAFT GUIDANCE.
[2] ICH. Revision of M4E guideline on enhancing the format and structure of benefit-risk information in ICH.
[3] ICH. Periodic benefit-risk evaluation report(PBRER)E2C(R2)
[4] Leong J, Salek S, Walker S. Benefit-Risk Assessment of Medicines. Springer International Publishing, 2015.
[5] CIOMS. Practical Approaches to Risk Minimisation for Medicinal Products
[6]European Medicines Agency (2009) Benefit-risk methodology project. Development and testing of tools and processes for balancing multiple benefits and risks as an aid to informed regulatory decisions about medicinal products.
