發(fā)文機(jī)關(guān)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局
發(fā)文日期2025年02月20日
時(shí)效性現(xiàn)行有效
發(fā)文字號(hào)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局公告2025年第18號(hào)
施行日期2025年02月20日
效力級(jí)別部門規(guī)范性文件
根據(jù)藥品不良反應(yīng)評(píng)估結(jié)果，為進(jìn)一步保障公眾用藥安全，國(guó)家藥監(jiān)局決定對(duì)氟尿嘧啶注射劑說明書內(nèi)容進(jìn)行統(tǒng)一修訂。現(xiàn)將有關(guān)事項(xiàng)公告如下：
一、 所有上述藥品的上市許可持有人均應(yīng)當(dāng)依據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》等有關(guān)規(guī)定，按照附件要求修訂說明書，于2025年5月8日前報(bào)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心或省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門備案。
修訂內(nèi)容涉及藥品標(biāo)簽的，應(yīng)當(dāng)一并進(jìn)行修訂；說明書及標(biāo)簽其他內(nèi)容應(yīng)當(dāng)與原批準(zhǔn)內(nèi)容一致。在備案之日起生產(chǎn)的藥品，不得繼續(xù)使用原藥品說明書。藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)在備案后9個(gè)月內(nèi)對(duì)已出廠的藥品說明書及標(biāo)簽予以更換或以其他形式將說明書更新信息告知患者。
二、 藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)對(duì)新增不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制開展深入研究，采取有效措施做好藥品使用和安全性問題的宣傳培訓(xùn)，指導(dǎo)醫(yī)師、藥師合理用藥。
三、 臨床醫(yī)師、藥師應(yīng)當(dāng)仔細(xì)閱讀上述藥品說明書的修訂內(nèi)容，在選擇用藥時(shí)，應(yīng)當(dāng)根據(jù)新修訂說明書進(jìn)行充分的獲益/風(fēng)險(xiǎn)分析。
四、 患者用藥前應(yīng)當(dāng)仔細(xì)閱讀藥品說明書，使用處方藥的，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格遵醫(yī)囑用藥。
五、 省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)督促行政區(qū)域內(nèi)上述藥品的上市許可持有人按要求做好相應(yīng)說明書修訂和標(biāo)簽、說明書更換及說明書更新信息的告知工作，對(duì)違法違規(guī)行為依法嚴(yán)厲查處。
特此公告。
國(guó)家藥監(jiān)局
2025年2月20日
附件：
氟尿嘧啶注射劑說明書修訂要求
注：此次修訂包括氟尿嘧啶注射液、注射用氟尿嘧啶、氟尿嘧啶氯化鈉注射液、氟尿嘧啶葡萄糖注射液、復(fù)方氟尿嘧啶注射液。
一、【不良反應(yīng)】項(xiàng)應(yīng)包含以下內(nèi)容
上市后監(jiān)測(cè)到氟尿嘧啶注射劑的以下不良反應(yīng)（發(fā)生率未知）：
胃腸系統(tǒng)：惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、便秘、腹脹、食管炎、消化道出血、腸胃脹氣、腸炎、腸梗阻；
血液及淋巴系統(tǒng)：骨髓抑制、粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、白細(xì)胞減少癥、貧血；
全身及給藥部位反應(yīng)：胸悶、虛弱、發(fā)熱、高熱、寒戰(zhàn)、注射部位反應(yīng)、粘膜潰瘍、外周腫脹；
代謝及營(yíng)養(yǎng)：低鉀血癥、低鈣血癥、低鈉血癥、高氨血癥、電解質(zhì)失衡；
皮膚及皮下組織：皮疹（包括蕁麻疹、斑丘疹、瘙癢性皮疹、丘疹、紅斑性發(fā)疹）、瘙癢、紅斑、潮紅、脫發(fā)、掌跖感覺喪失性紅斑、指（趾）甲改變、皮膚干燥皸裂、剝脫性皮炎、皮膚色素沉著、口腔潰瘍、粘膜炎；
神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛、頭暈、感覺減退、震顫、神經(jīng)毒性、帕金森病癥狀、意識(shí)喪失、言語障礙、腦??；
血管及淋巴管：靜脈炎、高血壓、低血壓、血栓栓塞；
呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔：呃逆、呼吸困難、呼吸急促、咳嗽、鼻衄、支氣管痙攣、喉頭水腫；
心臟器官：心悸、心律失常（如心動(dòng)過速、心動(dòng)過緩、頻發(fā)室性早搏）、心肌缺血、心臟毒性、心力衰竭；
免疫系統(tǒng)：過敏反應(yīng)、過敏性休克；
精神系統(tǒng)：精神障礙（包括但不限于幻聽、幻視、煩躁、欣快）、睡眠障礙、意識(shí)模糊、嗜睡；
肌肉骨骼及結(jié)締組織：肌痛、背痛、關(guān)節(jié)痛、肌無力、肌痙攣；
眼器官：視物模糊、過度流淚、淚道狹窄、視力變化、畏光；
其他：食欲減退、肝生化指標(biāo)異常、腎功能損害、感染、耳鳴、眩暈。
二、【禁忌】項(xiàng)應(yīng)包含以下內(nèi)容
1.對(duì)本品及所含成分過敏者禁用。
2.哺乳期及妊娠期婦女禁用。
三、【注意事項(xiàng)】項(xiàng)應(yīng)包含以下內(nèi)容
1.雙嘧啶脫氫酶（DPD）活性低下或缺失的患者發(fā)生嚴(yán)重或致命不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加：DPD基因中某些純合子或某些復(fù)合雜合子突變，導(dǎo)致患者DPD活性完全缺失或幾乎完全缺失，這類患者中，出現(xiàn)由氟尿嘧啶引起的急性早發(fā)性毒性和嚴(yán)重、危及生命或致命的不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加（如粘膜炎、腹瀉、中性粒細(xì)胞減少和神經(jīng)毒性）。而具有部分DPD活性的患者中，出現(xiàn)由氟尿嘧啶引起的嚴(yán)重、危及生命或致命的不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)也可能會(huì)增加。對(duì)于證據(jù)顯示有急性早發(fā)或異常嚴(yán)重毒性的患者，意味著可能幾乎缺失或完全缺失DPD活性，對(duì)該類患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)，根據(jù)觀察到的毒性的發(fā)作，持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度的臨床評(píng)估，應(yīng)暫停給藥或永遠(yuǎn)終止使用氟尿嘧啶。對(duì)于完全沒有DPD活性的患者，目前沒有已被證明安全的氟尿嘧啶劑量。而對(duì)于具有部分DPD活性的患者，缺乏特殊試驗(yàn)數(shù)據(jù)為DPD活性低下的患者推薦合適的氟尿嘧啶治療劑量。
2.心臟毒性：氟尿嘧啶可能會(huì)引起心臟毒性，包括心絞痛、心肌梗塞/缺血、心律失常和心力衰竭。目前已報(bào)告的導(dǎo)致心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)因素是連續(xù)滴注給藥，而不是靜脈推注給藥以及存在冠狀動(dòng)脈疾病。發(fā)現(xiàn)心臟毒性應(yīng)暫停給藥。對(duì)于心臟毒性消退的患者，恢復(fù)給藥的風(fēng)險(xiǎn)尚未確定。
3.腦?。悍蜞奏た稍跊]有肝臟疾病或其他未識(shí)別原因的情況下引起高氨血癥性腦病、白質(zhì)腦病、后部可逆性腦病綜合征（PRES）。腦病常和乳酸酸中毒同時(shí)發(fā)生。腦病的體征或癥狀包括精神狀態(tài)改變、精神錯(cuò)亂、定向障礙、昏迷或共濟(jì)失調(diào)。如果患者出現(xiàn)上述任何癥狀，暫停治療并立即檢測(cè)血清氨水平。如果血清氨水平升高，則開始降氨治療。
4.神經(jīng)系統(tǒng)毒性：氟尿嘧啶可能引起神經(jīng)毒性，包括急性小腦綜合征和其他神經(jīng)系統(tǒng)事件。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括意識(shí)模糊、定向障礙、共濟(jì)失調(diào)或視力障礙。出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)毒性應(yīng)暫停給藥。對(duì)于神經(jīng)毒性消退的患者，目前沒有充足的數(shù)據(jù)能明確恢復(fù)給藥的風(fēng)險(xiǎn)。
5.腹瀉：氟尿嘧啶可引起嚴(yán)重腹瀉。對(duì)于出現(xiàn)3級(jí)或4級(jí)腹瀉的患者應(yīng)暫停給藥，待癥狀消退或強(qiáng)度降至1級(jí)后方可繼續(xù)治療，并在后續(xù)治療時(shí)需要降低劑量。必要時(shí)給予補(bǔ)液，補(bǔ)充電解質(zhì)或止瀉治療。
6.掌跖感覺喪失性紅斑：氟尿嘧啶可引起掌跖感覺喪失性紅斑，也被稱為手足綜合征（HFS）。HFS的癥狀包括刺痛感、疼痛、腫脹和有壓痛和脫屑的紅斑。相比于氟尿嘧啶以推注方式給藥，連續(xù)滴注給藥時(shí)HFS更常發(fā)生。據(jù)報(bào)道，在之前接受過化療的患者中HFS發(fā)生率更高。通常在氟尿嘧啶給藥8到9周后觀察到HFS，但可能更早發(fā)生。應(yīng)建立HFS癥狀緩解的支持性措施。對(duì)于出現(xiàn)2級(jí)或3級(jí)HFS癥狀的患者應(yīng)暫停給藥；當(dāng)HFS完全消退或嚴(yán)重程度降至1級(jí)時(shí)，再降低劑量恢復(fù)給藥。
7.骨髓抑制：氟尿嘧啶可能引起嚴(yán)重致命的骨髓抑制，癥狀包括中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和貧血。通常在氟尿嘧啶給藥后9至14天觀察到中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的最低點(diǎn)。在給患者實(shí)施氟尿嘧啶的每個(gè)治療周期之前，應(yīng)提前獲得全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，如果按照每周或類似的時(shí)間表給藥，則根據(jù)需要每周監(jiān)測(cè)一次。如果發(fā)現(xiàn)骨髓抑制應(yīng)暫停給藥直至4級(jí)骨髓抑制消退，當(dāng)骨髓抑制已經(jīng)消退或改善至1級(jí)時(shí)，降低劑量恢復(fù)給藥。
8.粘膜炎：氟尿嘧啶可引起粘膜炎、口腔炎或食管炎，這些可能導(dǎo)致粘膜脫落或潰瘍。據(jù)報(bào)道，與連續(xù)靜脈滴注給藥方式相比，靜脈推注給藥的粘膜炎發(fā)生率更高。對(duì)于3級(jí)或4級(jí)粘膜炎患者應(yīng)暫停給藥，一旦粘膜炎消退或者改善至1級(jí)，則降低劑量恢復(fù)給藥。
四、【孕婦及哺乳期婦女用藥】項(xiàng)應(yīng)包含以下內(nèi)容
本品能透過胎盤屏障并能進(jìn)入乳汁，對(duì)胎兒和嬰兒造成損害。因此，嚴(yán)格禁止孕婦或哺乳期婦女使用。
五、【兒童用藥】項(xiàng)修改為
未進(jìn)行該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)且無可靠參考文獻(xiàn)。
（注：如原批準(zhǔn)說明書的安全性內(nèi)容較本修訂要求內(nèi)容更全面或更嚴(yán)格的，應(yīng)保留原批準(zhǔn)內(nèi)容。說明書其他內(nèi)容如與上述修訂要求不一致的，應(yīng)當(dāng)一并進(jìn)行修訂。）
