發(fā)文機關國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心
發(fā)文日期2020年11月26日
時效性現(xiàn)行有效
發(fā)文字號國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心通告2020年第45號
施行日期2020年11月26日
效力級別部門規(guī)范性文件
為指導我國GnRH激動劑用于晚期前列腺癌的臨床研發(fā)，提供可參考的技術標準，在國家藥品監(jiān)督管理局的部署下，藥審中心組織制定了《GnRH激動劑用于晚期前列腺癌臨床試驗設計指導原則》（見附件）。根據(jù)《國家藥監(jiān)局綜合司關于印發(fā)藥品技術指導原則發(fā)布程序的通知》（藥監(jiān)綜藥管〔2020〕9號）要求，經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局審查同意，現(xiàn)予發(fā)布，自發(fā)布之日起施行。
特此通告。
國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心
2020年11月26日
附件：
GnRH激動劑用于晚期前列腺癌臨床試驗設計指導原則
一、 概述
前列腺癌是常見的泌尿系統(tǒng)腫瘤，在世界范圍內(nèi)發(fā)病率位居男性惡性腫瘤的第二位，死亡率位居第五位1。中國前列腺癌的發(fā)病率低于西方國家，但近年來呈現(xiàn)上升的趨勢。根據(jù)國家癌癥中心的數(shù)據(jù)，2015年的發(fā)病率為10.23/10萬，死亡率為4.36/10萬，其中多數(shù)前列腺癌患者就診時已處于晚期，預后較差，亟需有效的治療手段2。
前列腺癌的疾病進程主要依賴于雄激素信號通路，雄激素去勢治療（Androgen Deprivation Therapy，ADT）是前列腺癌的標準治療方法之一。GnRH（Gonadotropin-Releasing Hormone）激動劑是去勢治療的重要手段，在臨床中廣泛應用3。目前GnRH激動劑已有亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林等相繼獲得批準。隨著前列腺癌長期給藥的臨床需求，企業(yè)相繼研發(fā)了多種長效劑型，包括緩釋微球、植入劑等，減少了給藥次數(shù)，更便于臨床的應用。國內(nèi)有多家企業(yè)的同類產(chǎn)品處于臨床研發(fā)中。
由于GnRH激動劑的作用機制獨特，在前列腺癌適應癥中的臨床研究設計和有效性評價終點與其他藥物有所不同，現(xiàn)有臨床試驗指導原則尚不能涵蓋。本指導原則針對我國在研的GnRH激動劑晚期前列腺癌適應癥的臨床研究設計提出建議，供申請人和研究者參考。本技術指導原則不涵蓋GnRH抑制劑的臨床研究設計。
應用本技術指導原則時，請同時參考國際人用藥品注冊技術協(xié)調(diào)會（The International Conference for Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）和其他國內(nèi)外已發(fā)布的相關技術指導原則。
二、 整體考慮
（一）有效性評價指標
前列腺癌是雄激素依賴性腫瘤，GnRH激動劑的目標是抑制血清睪酮達到去勢水平，進而延緩疾病進程，因此血清睪酮水平是該類產(chǎn)品有效性評價的直接的、可靠的替代指標，目前已廣泛被各國藥品監(jiān)管機構采納并用于多個產(chǎn)品的上市批準4,5。
（二）藥代和藥效關系
在生理狀態(tài)下，人體下丘腦釋放GnRH，刺激垂體前葉釋放促黃體生成素（Luteinizing Hormone，LH）和卵泡刺激素（Follicle-Stimulating Hormone，F(xiàn)SH）。LH進一步刺激睪丸中的精原細胞（Leydig cells）產(chǎn)生睪酮。GnRH激動劑是化學合成的多肽，結構和生理狀態(tài)的GnRH相似，但與受體的親和力顯著增加，并且不易被酶降解，如戈舍瑞林和受體的親和力比生理的GnRH約高100倍。當高濃度的GnRH激動劑長期持續(xù)給藥時，將刺激LH的水平及睪酮水平急劇增加，導致垂體上受體數(shù)目下調(diào)和受體脫敏，從而降低LH的分泌及睪酮水平，達到生物化學去勢的目的6。
由于GnRH激動劑特殊的作用機制，GnRH受體下調(diào)/脫敏后低劑量GnRH激動劑即可維持去勢的水平，藥物濃度的波動不一定會導致睪酮水平的變化，因而藥物的藥代和藥效（Pharmacokinetic and Pharmacodynamic，PK/PD）呈非線性關系。
（三）基于注冊分類的考慮
1.創(chuàng)新藥
積極鼓勵申請人針對現(xiàn)有GnRH激動劑未能解決的臨床問題開展研發(fā)。對于新的活性成份的產(chǎn)品，需按照創(chuàng)新藥研發(fā)的一般要求完成系統(tǒng)的藥學、臨床前及臨床研究。劑量探索階段充分評估產(chǎn)品的PK、PD特征，確定產(chǎn)品的給藥劑量及給藥周期，有效性評價可采用PD指標。
2.改良型新藥
對于活性成份和已上市產(chǎn)品相同的基礎上，對其結構、劑型、處方工藝、給藥途徑等進行優(yōu)化，擬按照改良型新藥申報的品種，和同類產(chǎn)品相比應體現(xiàn)出明確的臨床優(yōu)勢。例如長效GnRH激動劑在保證療效一致的前提下能夠顯著降低治療頻率，減少注射部位不良反應，改善患者的依從性?？紤]給藥的便捷性，減少肌肉注射潛在的神經(jīng)損傷等不良反應，鼓勵采用皮下注射的給藥途徑。改良型新藥在早期研發(fā)階段應充分評估各種變更對于PK/PD的影響，進而確定關鍵研究的劑量和給藥周期。基于產(chǎn)品變更的特點可考慮采用單臂研究或隨機對照研究，建議在關鍵研究開展前與技術審評機構進一步討論。
3.仿制藥
具有與原研藥品相同的活性成份、劑型、規(guī)格、適應癥、給藥途徑和用法用量，擬按照仿制藥研發(fā)的產(chǎn)品，應和原研產(chǎn)品開展以PK為指標的BE研究。
三、 臨床試驗設計
1.研究設計
由于GnRH激動劑在晚期前列腺癌中的有效性評價指標明確，即考察血清的睪酮水平達到去勢的程度，可采用單臂研究設計。如果采用隨機對照研究設計，可考慮與陽性藥物對照，評估試驗藥物對比參照藥的非劣效研究設計。
2.主要終點
血清睪酮的持續(xù)去勢率是目前廣泛接受的替代終點，定義為在研究治療期間從第28天至研究周期末達到睪酮抑制至去勢水平的累積概率。血清睪酮抑制到去勢濃度一般定義為≤50ng/dL（1.735nmol/L）。推薦使用Kaplan-Meier法進行估算。臨床研究終點評估應關注第28天、后續(xù)給藥（非首次給藥）以及給藥期間的睪酮去勢水平，考察首次給藥能否達到去勢、以及后續(xù)給藥、治療期間去勢水平的維持情況。單臂研究設計中睪酮持續(xù)維持在去勢水平的累積概率95%置信區(qū)間的下限須≥90%。如采用隨機對照研究設計，主要終點為睪酮持續(xù)維持在去勢水平的累積概率差異的95%置信區(qū)間的下限須≥-10%。
3.次要終點：
顯著去勢率：臨床研究中應提供顯著去勢率，即血清睪酮濃度≤ 20ng/dL（0.7 nmol/L）的數(shù)據(jù)。
?“急-慢性（acute-on-chronic）”現(xiàn)象，建議所有的受試者在第2~3次給藥的多個時間點（例如1小時、4小時、第3天、第7天）采集標本，評估該現(xiàn)象發(fā)生的比例及持續(xù)時間。
?描述對PSA的影響，包括PSA應答率、至PSA進展時間等。
?評估對內(nèi)分泌藥效學指標的影響，如LH的水平。
?建議收集基線期及臨床研究過程中患者的影像資料及腫瘤大小的評估數(shù)據(jù)。
4.給藥周期
對于一個月周期制劑，建議至少評估3-4次給藥的有效性數(shù)據(jù)，對于更長時效的GnRH激動劑，至少收集2次給藥周期的有效性數(shù)據(jù)。
5.PK采樣
臨床研究中收集患者重復給藥下的PK參數(shù)，如血漿峰濃度（Cmax）、從時間0至給藥間隔結束的濃度-時間曲線下面積（AUC0-t）、血藥濃度達峰時間（Tmax）等指標，進一步評估產(chǎn)品的PK特征，暴露量與血清睪酮之間的關系。
6.入組人群
建議篩選訪視時血清睪酮≥ 150 ng/dL（1.50 ng/mL或5.2 nmol/L）。由于GnRH激動劑的作用機制，在首次給藥早期由于LH及睪酮激增，患者會出現(xiàn)“腫瘤閃爍”（Tumor Flare）多種癥狀，如腫瘤增大、骨痛、尿路梗阻等，而這些不良反應將難以在早期患者中出現(xiàn)。建議盡可能入組晚期前列腺癌受試者，以期待更全面的反應產(chǎn)品的安全性特征。同時根據(jù)臨床試驗給藥周期時間，對既往接受GnRH激動劑的時間及末次給藥時間予以限定。收集充分的患者的基線期數(shù)據(jù)，包括既往診斷、疾病狀況及治療情況等。
7.睪酮檢測
睪酮檢測時間點應反映產(chǎn)品對下丘腦-垂體-性腺軸的持續(xù)抑制。首次給藥的一個月內(nèi)樣本采集點應覆蓋睪酮激增的過程及達到去勢的時間點。建議第2-3次給藥時增加采樣點反映“急-慢性”給藥周期的中間時間，并增加采樣點反映去勢的維持狀況。申辦方應采用中心實驗室進行評估，并建立可靠的睪酮檢測方法，滿足穩(wěn)定、精確、特異性及敏感性的要求，保證主要研究終點評價的穩(wěn)健性。
8.合并治療
在制定臨床研究方案時，應充分評估合并治療對于血清睪酮的影響，避免對主要終點造成影響。建議在臨床試驗方案中詳細列出禁用藥情況。臨床研究中需全面收集合并用藥的信息。例如雌激素、5-α還原酶抑制劑、CYP17抑制劑等多為禁止使用。為控制睪酮激增時可能導致的不良反應，一代抗雄激素如比卡魯胺多在GnRHa給藥后28天內(nèi)使用。考慮比卡魯胺可能會升高睪酮水平，在單臂研究中兩藥聯(lián)合時應考慮給藥時間，避免影響對主要終點睪酮水平及次要終點PSA等指標的評價。
9.安全性信息
臨床研究過程中應盡可能收集全面的安全性信息，包括后續(xù)注射給藥后30天內(nèi)，重點關注該類藥物已知的不良反應，如注射部位的反應（水腫、疼痛、紅斑等）、心血管事件等，以及晚期患者可能出現(xiàn)的骨痛、脊髓壓迫等。對于創(chuàng)新藥和改良型新藥，在臨床研發(fā)階段應考慮產(chǎn)品整體的安全性數(shù)據(jù)庫，提供充分的藥物暴露數(shù)據(jù)。
四、 總結
本技術指導原則旨在闡述藥品技術審評機構當前對GnRH激動劑用于晚期前列腺癌臨床試驗設計的考慮，不具有強制性的法律約束力。本技術指導原則不能涵蓋GnRH激動劑檢測和評價的全部內(nèi)容，鼓勵研發(fā)從業(yè)者與藥品審評專業(yè)技術機構及時溝通，持續(xù)完善本技術指導原則。
五、 參考文獻
1. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018;68:394-424.
2. 2015年中國惡性腫瘤流行情況分析.中華腫瘤雜志.2019;41:19-28.
3. 前列腺癌診療規(guī)范（2018年版）。國家衛(wèi)生健康委員會。http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/201812/b21802b199814ab7b1219b87de0cae51.shtml
4. FDA. Advanced Prostate Cancer:Developing Gonadotropin Releasing Hormone Analogues Guidance for Industry. https://www.fda.gov/media/129027/download
5. Clinical pharmacology and regulatory consequences of GnRH analogues in prostate cancer. Eur J Clin Pharmacol. 2014;70:791-8.
6. Degarelix versus luteinizing hormone-releasing hormone agonists for the treatment of prostate cancer. Expert Opin Pharmacother. 2017;18:825-832.
