發(fā)文機(jī)關(guān)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局
發(fā)文日期2023年10月12日
時(shí)效性現(xiàn)行有效
發(fā)文字號(hào)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局公告2023年第130號(hào)
施行日期2023年10月12日
效力級(jí)別部門(mén)規(guī)范性文件
為滿(mǎn)足患者臨床用藥需求，保障藥品安全、有效、質(zhì)量可控，鼓勵(lì)申請(qǐng)人選擇國(guó)家藥品監(jiān)管部門(mén)公布的參比制劑目錄中收載的品種進(jìn)行仿制研究。對(duì)于參比制劑目錄中未收載的品種，即無(wú)參比制劑品種，經(jīng)評(píng)估如有預(yù)期臨床價(jià)值，申請(qǐng)人可開(kāi)展仿制研究。現(xiàn)就無(wú)參比制劑品種仿制研究有關(guān)要求公告如下：
一、 堅(jiān)持高標(biāo)準(zhǔn)、嚴(yán)要求。以問(wèn)題為導(dǎo)向，深化藥品審評(píng)審批制度改革，按照為公眾提供高質(zhì)量的仿制藥、促進(jìn)仿制藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的原則開(kāi)展相關(guān)工作。
二、 堅(jiān)持以臨床價(jià)值為導(dǎo)向。所仿制的品種應(yīng)符合當(dāng)前科學(xué)認(rèn)識(shí)和臨床診療需求及實(shí)踐，作為主流藥品被廣泛使用，且具備不可替代性特征，同時(shí)有足夠臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持臨床獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。申請(qǐng)人應(yīng)充分評(píng)估擬申報(bào)品種的預(yù)期臨床價(jià)值，并通過(guò)良好設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)證明其預(yù)期臨床價(jià)值。
三、 堅(jiān)持最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)，提升產(chǎn)品質(zhì)量。申請(qǐng)人應(yīng)基于現(xiàn)行技術(shù)要求開(kāi)展仿制研究，并對(duì)已上市同品種藥品開(kāi)展全面質(zhì)量評(píng)估。仿制藥品質(zhì)量不低于研究充分、上市基礎(chǔ)好或在相應(yīng)疾病領(lǐng)域市場(chǎng)份額較大的已上市品種。
四、 申請(qǐng)人在充分評(píng)估無(wú)參比制劑品種的預(yù)期臨床價(jià)值的基礎(chǔ)上，如擬仿制，應(yīng)向國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（以下簡(jiǎn)稱(chēng)藥審中心）提出溝通交流申請(qǐng)（Ⅲ類(lèi)），提交相關(guān)研究資料。藥審中心應(yīng)在規(guī)定時(shí)間內(nèi)組織專(zhuān)家和申請(qǐng)人對(duì)藥品預(yù)期臨床價(jià)值進(jìn)行溝通，溝通交流結(jié)果供申請(qǐng)人參考，并以適當(dāng)形式公開(kāi)。后續(xù)相同品種如無(wú)特殊情況，可參考已公開(kāi)的溝通交流結(jié)果。
五、 對(duì)于經(jīng)初步判斷具有預(yù)期臨床價(jià)值的品種，申請(qǐng)人完成相關(guān)研究后，按照現(xiàn)行臨床試驗(yàn)申請(qǐng)程序提出臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，臨床試驗(yàn)申請(qǐng)審評(píng)過(guò)程中將充分參考溝通交流結(jié)果。申請(qǐng)人完成臨床研究后，參照現(xiàn)行仿制藥注冊(cè)分類(lèi)提出上市申請(qǐng)。藥審中心應(yīng)嚴(yán)格按照現(xiàn)行技術(shù)要求對(duì)仿制藥申請(qǐng)開(kāi)展審評(píng)，對(duì)于質(zhì)量符合要求、有充足證據(jù)支持其臨床價(jià)值的，予以批準(zhǔn)。
六、 開(kāi)展臨床研究的無(wú)參比制劑品種仿制藥批準(zhǔn)上市后納入《新批準(zhǔn)上市以及通過(guò)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的化學(xué)藥品目錄集》。無(wú)參比制劑品種的已上市仿制藥不屬于一致性評(píng)價(jià)范疇，相關(guān)補(bǔ)充申請(qǐng)批準(zhǔn)后不適用一致性評(píng)價(jià)有關(guān)政策。
七、 本公告自發(fā)布之日起實(shí)施。此前規(guī)定與本公告不一致的，以本公告為準(zhǔn)。
特此公告。
國(guó)家藥監(jiān)局
2023年10月12日
附件：
《國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于無(wú)參比制劑品種仿制研究的公告》政策解讀
一、《國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于無(wú)參比制劑品種仿制研究的公告》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《公告》）起草的背景和考慮是什么？
（一）仿制藥注冊(cè)分類(lèi)改革
2015年8月發(fā)布的《國(guó)務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)》（國(guó)發(fā)〔2015〕44號(hào)）將仿制藥由“仿已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品”調(diào)整為“仿與原研藥品質(zhì)量和療效一致的藥品”，并調(diào)整藥品注冊(cè)分類(lèi)，要求仿制藥審評(píng)審批要以原研藥品作為參比制劑，確保新批準(zhǔn)的仿制藥質(zhì)量和療效與原研藥品一致。對(duì)改革前已經(jīng)批準(zhǔn)上市的仿制藥，按照與原研藥品質(zhì)量和療效一致的原則，分期分批進(jìn)行質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)。
2016年3月原食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)改革工作方案的公告》（2016年第51號(hào)），對(duì)化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)進(jìn)行了調(diào)整，新注冊(cè)分類(lèi)中仿制藥3類(lèi)、4類(lèi)和5.2類(lèi)技術(shù)要求一致，均為應(yīng)與原研藥品的質(zhì)量和療效一致。
2020年發(fā)布的《藥品注冊(cè)管理辦法》（市場(chǎng)監(jiān)管總局令第27號(hào)）和《化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)及申報(bào)資料要求》（國(guó)家藥監(jiān)局通告2020年第44號(hào)）明確，化學(xué)藥品3類(lèi)、4類(lèi)和5.2類(lèi)仿制藥均要求與參比制劑的質(zhì)量和療效一致。
（二）仿制藥參比制劑制度建立
隨著化學(xué)仿制藥注冊(cè)分類(lèi)的調(diào)整，與此相關(guān)的參比制劑概念也逐漸發(fā)生變化。國(guó)發(fā)〔2015〕44號(hào)文明確“可以選擇原研藥品，也可以選擇國(guó)際公認(rèn)的同種藥品”。隨著改革深入，基于新注冊(cè)分類(lèi)，《國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布化學(xué)仿制藥參比制劑遴選與確定程序的公告》（2019年第25號(hào)）明確，參比制劑目錄原則上應(yīng)收載原研品種?！痘瘜W(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)及申報(bào)資料要求》（國(guó)家藥監(jiān)局通告2020年第44號(hào)）明確，仿制藥是按照原研藥品是否在境內(nèi)外上市予以區(qū)分，并要求與參比制劑質(zhì)量和療效一致。
（三）仿制藥注冊(cè)分類(lèi)改革成果
經(jīng)過(guò)藥品審評(píng)審批制度改革，我國(guó)已建立與國(guó)際接軌的化學(xué)仿制藥注冊(cè)制度與技術(shù)評(píng)價(jià)體系，即化學(xué)仿制藥應(yīng)與原研藥品質(zhì)量和療效一致；原研藥品是指境內(nèi)外首個(gè)獲準(zhǔn)上市，且具有完整和充分的安全性、有效性數(shù)據(jù)作為上市依據(jù)的藥品；參比制劑目錄原則上應(yīng)收載原研品種，仿制藥申請(qǐng)人應(yīng)選擇國(guó)家藥品監(jiān)管部門(mén)發(fā)布的參比制劑目錄中收載的品種進(jìn)行仿制研究。我國(guó)現(xiàn)行化學(xué)仿制藥注冊(cè)制度核心是以原研藥品為標(biāo)桿，為公眾提供高質(zhì)量仿制藥。
（四）無(wú)參比制劑品種形成原因
在實(shí)施化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)改革前，我國(guó)既往的仿制藥研發(fā)是“仿已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品”，未要求以原研藥品作為對(duì)照進(jìn)行仿制研究。在2002年、2005年、2007年發(fā)布的《藥品注冊(cè)管理辦法》中均規(guī)定，仿制藥是指仿制已批準(zhǔn)上市的已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。按此分類(lèi)的化學(xué)仿制藥，一部分是對(duì)原研藥品仿制的品種，但未與原研藥品進(jìn)行質(zhì)量和療效一致性的評(píng)價(jià)；另一部分是對(duì)非原研藥品仿制的品種。前者可以按照化學(xué)仿制藥注冊(cè)分類(lèi)及技術(shù)要求，選擇參比制劑目錄中的原研藥品開(kāi)展質(zhì)量和療效一致性研究。而后者上市時(shí)間早，缺少完整充分的安全性有效性證據(jù)、產(chǎn)品質(zhì)量低、缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，特別是臨床價(jià)值存疑，既無(wú)法實(shí)現(xiàn)與原研藥品開(kāi)展質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)，也無(wú)法為其找到仿制標(biāo)桿。這就是無(wú)參比制劑品種形成的原因，也是我國(guó)仿制藥發(fā)展中出現(xiàn)的獨(dú)有歷史遺留問(wèn)題。
無(wú)參比制劑品種，一方面，由來(lái)已久，情況復(fù)雜，有些確有臨床需求，例如葡萄糖、氯化鈉注射液、維生素等；另一方面，隨著新技術(shù)的發(fā)展和醫(yī)學(xué)診療水平的進(jìn)步，有的品種面臨被替代或淘汰，存在是否有必要仿制的問(wèn)題?？偟膩?lái)講，這類(lèi)藥品首先應(yīng)解決是否具有臨床價(jià)值問(wèn)題，并通過(guò)獲得完整充分的安全性有效性數(shù)據(jù)，按現(xiàn)行要求全面提升質(zhì)量申報(bào)上市。如簡(jiǎn)單地批準(zhǔn)此類(lèi)藥品上市，不僅對(duì)現(xiàn)有的以原研藥品為參照的仿制藥注冊(cè)制度產(chǎn)生沖擊，對(duì)我國(guó)仿制藥的高質(zhì)量發(fā)展產(chǎn)生負(fù)面影響，也不能滿(mǎn)足臨床患者對(duì)高質(zhì)量仿制藥的客觀(guān)需求。
為了鞏固深化我國(guó)藥品審評(píng)審批制度改革成果，在保證化學(xué)藥品仿制藥高質(zhì)量發(fā)展前提下，妥善解決無(wú)參比制劑品種目前沒(méi)有仿制申報(bào)路徑和相關(guān)技術(shù)要求的問(wèn)題，基于這類(lèi)品種的特點(diǎn)，對(duì)于無(wú)參比制劑品種，堅(jiān)持高標(biāo)準(zhǔn)、嚴(yán)要求。
二、《公告》的適用范圍是什么？
首先，《公告》中的無(wú)參比制劑品種均為化學(xué)藥品；其次，企業(yè)對(duì)無(wú)參比制劑品種開(kāi)展仿制研究時(shí)，在研發(fā)立項(xiàng)階段就應(yīng)對(duì)已上市同品種進(jìn)行全面調(diào)研，判斷是否存在具有完整和充分的安全性、有效性數(shù)據(jù)作為上市依據(jù)的原研藥品，并按程序申請(qǐng)遴選參比制劑，如參比制劑目錄中未收載，即為無(wú)參比制劑品種。
三、無(wú)參比制劑品種的臨床價(jià)值如何進(jìn)行評(píng)估？
無(wú)參比制劑品種一般上市時(shí)間早，缺少完整充分的安全性有效性數(shù)據(jù)，缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，特別是臨床價(jià)值存疑，存在是否有必要仿制的問(wèn)題。所以，這類(lèi)藥品首先應(yīng)解決是否具有臨床價(jià)值問(wèn)題，也就是通過(guò)臨床試驗(yàn)獲得完整充分的安全性有效性數(shù)據(jù)，證明其臨床價(jià)值。境內(nèi)外已有公開(kāi)數(shù)據(jù)，以及之前公示的《臨床價(jià)值明確，無(wú)法推薦參比制劑的化學(xué)藥品目錄》中所說(shuō)的“臨床價(jià)值明確”，不能作為自證臨床價(jià)值的證據(jù)?；跓o(wú)參比制劑品種的特點(diǎn)，必須堅(jiān)持高標(biāo)準(zhǔn)、嚴(yán)要求，通過(guò)臨床試驗(yàn)確證該品種的臨床價(jià)值。
四、藥學(xué)研究申報(bào)資料和技術(shù)要求中 “提供不同來(lái)源已上市同品種”、“多批”等概念分別指什么？“質(zhì)量研究資料”的來(lái)源是哪里？
“提供不同來(lái)源已上市同品種”是指該品種來(lái)源于不同上市許可持有人，“已上市”同品種的范圍是指在全球上市的藥品；“多批”具體指需要幾個(gè)批次的產(chǎn)品，可按照現(xiàn)行仿制藥研發(fā)要求確定?！百|(zhì)量研究資料”是指申請(qǐng)人自行開(kāi)展相關(guān)研究的研究資料。申請(qǐng)人承擔(dān)主體責(zé)任，對(duì)擬開(kāi)發(fā)產(chǎn)品進(jìn)行充分的質(zhì)量研究。
五、無(wú)參比制劑品種申報(bào)仿制的注冊(cè)分類(lèi)是什么？
《化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)及申報(bào)資料要求》（國(guó)家藥監(jiān)局通告2020年第44號(hào)）中已明確現(xiàn)有化學(xué)仿制藥分類(lèi)分為3類(lèi)（仿制境外上市境內(nèi)未上市原研藥品）、4類(lèi)（仿制境內(nèi)已上市原研藥品）、5.2類(lèi)（境外上市的仿制藥申請(qǐng)?jiān)诰硟?nèi)上市）。雖然無(wú)參比制劑品種不存在原研藥品概念，但是可按照境內(nèi)境外是否已有該產(chǎn)品上市劃分，參照現(xiàn)有仿制藥注冊(cè)分類(lèi)申報(bào)。
六、對(duì)于不發(fā)布臨床價(jià)值明確的無(wú)參比制劑品種目錄和可不進(jìn)行臨床試驗(yàn)品種目錄的考慮是什么？《無(wú)參比制劑品種開(kāi)展仿制研究的技術(shù)要求和申報(bào)資料要求（試行）》中列舉的可不再進(jìn)行臨床研究的品種能否不進(jìn)行溝通交流，直接提出上市申請(qǐng)？
無(wú)參比制劑品種已上市多年，很多已被后續(xù)品種替代，如發(fā)布目錄，容易使業(yè)界產(chǎn)生國(guó)家鼓勵(lì)此類(lèi)產(chǎn)品研發(fā)和申報(bào)的誤解。另外，制訂此類(lèi)品種目錄可操作性差，臨床價(jià)值需多部門(mén)、多專(zhuān)業(yè)進(jìn)行專(zhuān)家論證，短時(shí)間內(nèi)無(wú)法滿(mǎn)足申請(qǐng)人各種各樣的研發(fā)立項(xiàng)需求。
對(duì)于具體品種而言，因適應(yīng)癥特點(diǎn)、安全有效性特征、劑型、給藥途徑、制劑復(fù)雜性等均有所不同，能否豁免臨床試驗(yàn)受多因素影響，無(wú)法發(fā)布清單把所有品種逐一列舉出來(lái)。需要企業(yè)在充分論證的基礎(chǔ)上進(jìn)行討論研究和判斷。即使《無(wú)參比制劑品種開(kāi)展仿制研究的技術(shù)要求和申報(bào)資料要求（試行）》中列舉的某些基礎(chǔ)輸液用產(chǎn)品可以不進(jìn)行臨床試驗(yàn)，此類(lèi)產(chǎn)品也應(yīng)具體品種具體分析，不能一概而論。因此，已列舉的品種也需進(jìn)行溝通交流，進(jìn)行預(yù)期臨床價(jià)值評(píng)估。
七、對(duì)于已受理無(wú)參比制劑品種的處理原則
按照?qǐng)?jiān)持公開(kāi)、公平、公正的原則，對(duì)于已受理的品種嚴(yán)格按照《公告》要求開(kāi)展工作，統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，集中處理。對(duì)于按照一致性評(píng)價(jià)申請(qǐng)受理的無(wú)參比制劑品種，將按照普通補(bǔ)充申請(qǐng)進(jìn)行審評(píng)，審評(píng)審批通過(guò)的，不給予“通過(guò)一致性評(píng)價(jià)”的結(jié)論。對(duì)于仿制藥上市申請(qǐng)，也將按照《公告》中對(duì)臨床價(jià)值評(píng)估、藥學(xué)研究、臨床研究的有關(guān)技術(shù)要求開(kāi)展審評(píng)。
