發(fā)文機(jī)關(guān)國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心
發(fā)文日期2023年02月06日
時(shí)效性現(xiàn)行有效
發(fā)文字號(hào)國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心通告2023年第6號(hào)
施行日期2023年02月06日
效力級(jí)別部門規(guī)范性文件
為促進(jìn)真實(shí)世界證據(jù)在藥品注冊(cè)申請(qǐng)中的應(yīng)用實(shí)踐，提高研發(fā)效率，針對(duì)申請(qǐng)人與審評(píng)機(jī)構(gòu)開展真實(shí)世界證據(jù)支持注冊(cè)申請(qǐng)的溝通交流給出具體要求和指導(dǎo)性建議，藥審中心組織制定了《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物注冊(cè)申請(qǐng)的溝通交流指導(dǎo)原則（試行）》（見附件）。根據(jù)《國家藥監(jiān)局綜合司關(guān)于印發(fā)藥品技術(shù)指導(dǎo)原則發(fā)布程序的通知》（藥監(jiān)綜藥管〔2020〕9號(hào)）要求，經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局審查同意，現(xiàn)予發(fā)布，自發(fā)布之日起施行。
特此通告。
國家藥監(jiān)局藥審中心
2023年2月6日
附件：
真實(shí)世界證據(jù)支持藥物注冊(cè)申請(qǐng)的溝通交流指導(dǎo)原則（試行）
一、 概述
根據(jù)《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評(píng)的指導(dǎo)原則（試行）》，利用真實(shí)世界證據(jù)支持藥品注冊(cè)，需要與藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)進(jìn)行充分的溝通交流，以確保雙方對(duì)使用真實(shí)世界證據(jù)以及開展真實(shí)世界研究等方面達(dá)成共識(shí)。
本指導(dǎo)原則在《藥品注冊(cè)管理辦法》、《藥物研發(fā)與技術(shù)審評(píng)溝通交流管理辦法》基礎(chǔ)上，明確了使用真實(shí)世界證據(jù)支持注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)，溝通交流要討論的核心問題、會(huì)議資料要求等，為申辦者在關(guān)鍵時(shí)間節(jié)點(diǎn)開展溝通交流提供建議，以提升藥物臨床研發(fā)效率。
本指導(dǎo)原則適用于將真實(shí)世界證據(jù)作為有效性和/或安全性評(píng)價(jià)的關(guān)鍵證據(jù)來支持藥物注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)的溝通交流，具體流程按照《藥物研發(fā)與技術(shù)審評(píng)溝通交流管理辦法》進(jìn)行管理實(shí)施。
二、 溝通交流會(huì)議討論的核心問題
（一）真實(shí)世界研究路徑的必要性和可行性
與審評(píng)機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通交流前，申辦者需明確所研究藥物的整體臨床研發(fā)策略，以及選擇真實(shí)世界研究路徑的必要性。
2申辦者首先應(yīng)明確需要回答的臨床問題，其次需要考慮使用真實(shí)世界證據(jù)是否能夠回答面對(duì)的臨床問題，應(yīng)從科學(xué)、監(jiān)管、倫理和可操作性方面進(jìn)行評(píng)估。基于擬開展的真實(shí)世界研究目的及定位，申辦者在溝通交流時(shí)需對(duì)背景信息（如疾病背景、臨床需求等）和開展真實(shí)世界研究路徑的必要性進(jìn)行闡述。使用真實(shí)世界證據(jù)支持藥物監(jiān)管決策的具體情形詳見《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評(píng)的指導(dǎo)原則（試行）》。
申辦者還應(yīng)對(duì)開展真實(shí)世界研究的合理性和可行性進(jìn)行探討，包括對(duì)目標(biāo)人群代表性、療效評(píng)價(jià)涉及的重要因素、數(shù)據(jù)獲取及其治理/管理、倫理、合規(guī)等方面進(jìn)行評(píng)估，判斷其是否滿足研究目的并支持監(jiān)管決策。
（二）研究方案的關(guān)鍵要素
對(duì)于擬開展的真實(shí)世界研究，應(yīng)事先在研究方案中明確闡述具體的研究目的、設(shè)計(jì)類型、人群選擇、樣本量估計(jì)等。此外，還應(yīng)包括對(duì)真實(shí)世界數(shù)據(jù)源的描述。在研究實(shí)施前的溝通交流，申辦者至少應(yīng)提供真實(shí)世界研究方案摘要，包括但不限于以下關(guān)鍵要素：目標(biāo)人群及入組排除標(biāo)準(zhǔn)、有效性和安全性終點(diǎn)選擇、對(duì)照組設(shè)置、樣本量確定、可能的偏倚及控制、主要統(tǒng)計(jì)分析方法、敏感性分析、產(chǎn)生證據(jù)過程的透明性。針對(duì)方案關(guān)鍵要素中具體問題提出溝通交流的，為提高溝通效率，應(yīng)就問題附上申辦者意見及相應(yīng)依據(jù)。有關(guān)對(duì)方案的具體要求參見《藥物真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)與方案框架指導(dǎo)原則（試行）》。
（三）真實(shí)世界數(shù)據(jù)的適用性
申辦者應(yīng)對(duì)真實(shí)世界數(shù)據(jù)來源和質(zhì)量進(jìn)行闡述，并基于其研究目的和所選擇的設(shè)計(jì)類型對(duì)源數(shù)據(jù)或經(jīng)治理數(shù)據(jù)進(jìn)行初步適用性評(píng)價(jià)的相關(guān)情況進(jìn)行說明。申辦者應(yīng)制訂并遞交真實(shí)世界數(shù)據(jù)治理計(jì)劃書。具體技術(shù)要求參見《用于產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則（試行）》。
（四）真實(shí)世界研究的透明性
申辦者應(yīng)闡述對(duì)真實(shí)世界研究透明性的考慮，包括真實(shí)世界數(shù)據(jù)收集與治理/管理的全過程如何保證透明、清晰，是否具有可追溯性，尤其是暴露/治療、關(guān)鍵協(xié)變量以及結(jié)局變量等應(yīng)能追溯到源數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)治理計(jì)劃和主分析計(jì)劃應(yīng)與研究方案同步制修訂。申辦者與審評(píng)機(jī)構(gòu)的及時(shí)溝通交流、研究方案關(guān)鍵信息公開等措施有助于增加研究的透明性。
三、 溝通交流資料要求
（一）研究實(shí)施前
申辦者根據(jù)臨床研發(fā)策略，計(jì)劃將真實(shí)世界研究作為關(guān)鍵證據(jù)支持藥品注冊(cè)，應(yīng)主動(dòng)與審評(píng)機(jī)構(gòu)就研究計(jì)劃和方案等開展溝通交流。申辦者可提出擬討論的技術(shù)問題，準(zhǔn)備資料至少包括整體臨床研發(fā)路徑、研究背景、研究必要性、可行性評(píng)估、研究方案摘要、初步的數(shù)據(jù)適用性評(píng)估等。
在溝通交流完成后，申辦者應(yīng)基于會(huì)議討論結(jié)果遞交修訂后的完整的方案、真實(shí)世界數(shù)據(jù)治理/管理計(jì)劃書和主分析計(jì)劃。其中，主分析計(jì)劃可以在方案中詳細(xì)闡述，也可以單獨(dú)成文作為方案的附件。
（二）研究進(jìn)行中
在研究進(jìn)行中，對(duì)于方案關(guān)鍵要素發(fā)生實(shí)質(zhì)性變更的，包括由此引起的數(shù)據(jù)治理計(jì)劃和/或統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃的相應(yīng)變更，申辦者應(yīng)及時(shí)提出溝通交流申請(qǐng)。申辦者申請(qǐng)溝通交流提出擬討論的技術(shù)問題時(shí)，準(zhǔn)備資料至少包括研究方案、研究進(jìn)展、擬討論的問題、申辦者對(duì)擬討論問題的意見和依據(jù)等。對(duì)可能顯著增加受試者安全風(fēng)險(xiǎn)的實(shí)質(zhì)性變更，應(yīng)按照《藥品注冊(cè)管理辦法》等相關(guān)法規(guī)要求，提出補(bǔ)充申請(qǐng)。
（三）遞交上市注冊(cè)申請(qǐng)前
在研究完成后遞交上市注冊(cè)申請(qǐng)前，申辦者應(yīng)就真實(shí)世界研究結(jié)果等與審評(píng)機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通交流。準(zhǔn)備資料至少包括研究概述、終版研究方案及歷版修訂說明、數(shù)據(jù)治理/管理計(jì)劃書、數(shù)據(jù)適用性評(píng)估、前期溝通交流情況、初步研究結(jié)果、擬討論的問題、申辦者對(duì)擬討論問題的意見和依據(jù)等。
四、 會(huì)后要求
會(huì)后，應(yīng)按照《藥物研發(fā)與技術(shù)審評(píng)溝通交流管理辦法》，根據(jù)會(huì)議討論結(jié)果與藥審中心形成會(huì)議紀(jì)要。提交藥品上市注冊(cè)申請(qǐng)之前的會(huì)議資料，如會(huì)議紀(jì)要等，申辦者應(yīng)歸入申報(bào)資料一并提交。
參考文獻(xiàn)
1.國家藥品監(jiān)督管理局.藥品注冊(cè)管理辦法. 2020.
2. 國家藥品監(jiān)督管理局.藥物研發(fā)與技術(shù)審評(píng)溝通交流管理辦法.2020.
3.國家藥品監(jiān)督管理局.真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評(píng)的指導(dǎo)原則（試行）. 2020.
4. 國家藥品監(jiān)督管理局.用于產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則（試行）. 2021.
5. 國家藥品監(jiān)督管理局.藥物真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)與方案框架指導(dǎo)原則（試行）. 2022.
真實(shí)世界證據(jù)支持藥物注冊(cè)申請(qǐng)的溝通交流指導(dǎo)原則（試行）.pdf
